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纳米晶体药物制备及其研究
6433 人阅读发布时间：2018-06-14 17:07
近年来，随着组合化学、高通量筛选技术在药物研发中的广泛应用，难溶性药物持续増加。文献报道，大约４０％ 的侯选药物存在溶解度差的问题，大约 60％ 的全合成药物为难溶性药物，药物的难溶性不仅限制了药物的制剂开发和临床试验，阻碍了具有药物活性新化合物的筛选，也造成药品治疗费用与疗效比例的严重失调。因此，如何改善难溶性药物的溶解度，促进药物吸收，提高药物生物利用度成为药剂学领域亟待攻克的难题。
目前，国内外制药领域改善药物溶解性能常用的传统方法是将药物成盐或制成前药ｆＷ，常用的制剂方法包括使用混合溶剂、采用包合技术、制备载体类纳米制剂及将药物微粉化等。但是常用的传统方法诸如将药物成盐的方法应用范围较窄，只适用于一些难溶性弱酸或弱碱类药物，制成前药开发的产品常存在生物利用度低、不稳定等问题ｆＷ；同样，常用制剂方法也存在局限性见表１，因此，急需一种通用而有效的新方法来増加药物的溶解度，改善药物的吸收，纳米药物晶体技术随之产生。根据 Noyes－Whiney 和 Freundlich-Ostwaldｌｉｃ方程可知，制备纳米药物晶体，可降低药物粒径至纳米级，显著增加药物饱和溶解度和溶出速率。
纳米药物晶体的特征
依据纳米粒子存在的形式，纳米药物可分为两种纳米晶体药物和纳米载体药物。与纳米载体药物不同，纳米药物晶体仅含有少量稳定剂，不含任何基质材料，是药物本身的纳米化，可认为是粒径小于叫ｍ的＂纯＂药物固体粒子。药物纳米晶通常要分散于液体介质中制备，得到由纳米晶体药物、稳定剂和分散介质组成的纳米混悬液分散介质包括水，亲水溶剂或非水溶剂（如液体聚乙二醇或油）。
纳米药物晶体具有粒径小（1－1000ｎｍ）、载药量高（含药量可接近１００％）、适于多种给药途径（如口服给药、注射给药、肺部给药、眼部给药、皮肤黏膜给药以及靶向给药等）、可显著提高药物溶解度和溶出速率、易于生产扩大化等特点。由于其独特的优势，纳米药物晶体的研究已逐渐成为国际上提高难溶性药物，尤其是生物药剂学体系（BCS）Ⅱ类（低溶解度、高渗透性）药物的溶解度及溶出度、改善药物吸收、提高生物利用度的热点及前沿性课题。
纳米药物晶体溶出速率和饱和溶解度增加的机理
溶出速率和溶解度増加是纳米药物晶体的两个重要特征，也是改善药物吸收，提高生物利用度的根本原因Ｐ１１，其溶出速率和饱和溶解度增加的机理如下：
溶出速率的增加药物粒子的粒径减小，粒子表面积将随之增大。研究显示，粒子粒径从 100um 减小至 10um，表面积增加了 10 倍；从 10um 减小至 100um，表面积增加了 1000 倍，如图。
饱和溶解度的增大在溶剂和温度不变的情况下，药物的饱和溶解度通常看作是常数，但这只适用于药物粒径在微米级以上的情况。当药物粒径小于 1000ｎｍ时，随着粒径的减小，药物的饱和溶解度将增大，正如 Freundlich-Ostwald 方程所述：
另外，根据 Kelvin 公式，液滴粒径减小，表面曲率増加，饱和蒸汽压增大；同样情况也适用于固相（纳米晶）分散于液相（分散介质），随着粒径的减小，药物的溶解压力增加，饱和溶解度随之増大。
纳米药物晶体的制备方法
目前，纳米药物晶体制各方法主要可Ｗ归纳为两类：「Bottom-up」（从小到大）技术和「Top-down」（从大到小）技术。前者是通过溶液中的分子结合，形成细小的纳米粒子沉淀或结晶而析出的方法，主要包括沉淀法、乳化法等。后者是将大的药物颗粒分散成小颗粒的方法，主要包括介质研磨法、高压均质法等。
实验
实验使用 ATS-AH-NH-2000 均质机对 API 原药进行高压均质，配用 CP-20 特质均质阀组。
高压均质机由两部分组成，高压柱塞泵和均质泵头（带冷却模块）。
测试最终结果，并通过对起始粒径，晶癖进行对比。实验最终可以得到粒径为纳米级混悬液。
结果&讨论
纳米药型晶体药物的研发对制药业带来了更大的可能性，针对一些复杂药剂的也带来了更大的研究方向，但要将这技术完善还是一个很大的挑战，而制备稳定的纳米药物是前提条件。
使用高压均质机是一种相对比较简单的方法，并可方便进行规模放大，在本实验中处理的 API 混悬液，通过高压均质得到稳定纳米级的混悬液。
影响纳米药物晶体性质的主要工艺参数
目前，国内外制药领域改善药物溶解性能常用的传统方法是将药物成盐或制成前药ｆＷ，常用的制剂方法包括使用混合溶剂、采用包合技术、制备载体类纳米制剂及将药物微粉化等。但是常用的传统方法诸如将药物成盐的方法应用范围较窄，只适用于一些难溶性弱酸或弱碱类药物，制成前药开发的产品常存在生物利用度低、不稳定等问题ｆＷ；同样，常用制剂方法也存在局限性见表１，因此，急需一种通用而有效的新方法来増加药物的溶解度，改善药物的吸收，纳米药物晶体技术随之产生。根据 Noyes－Whiney 和 Freundlich-Ostwaldｌｉｃ方程可知，制备纳米药物晶体，可降低药物粒径至纳米级，显著增加药物饱和溶解度和溶出速率。
纳米药物晶体的特征
依据纳米粒子存在的形式，纳米药物可分为两种纳米晶体药物和纳米载体药物。与纳米载体药物不同，纳米药物晶体仅含有少量稳定剂，不含任何基质材料，是药物本身的纳米化，可认为是粒径小于叫ｍ的＂纯＂药物固体粒子。药物纳米晶通常要分散于液体介质中制备，得到由纳米晶体药物、稳定剂和分散介质组成的纳米混悬液分散介质包括水，亲水溶剂或非水溶剂（如液体聚乙二醇或油）。
纳米药物晶体具有粒径小（1－1000ｎｍ）、载药量高（含药量可接近１００％）、适于多种给药途径（如口服给药、注射给药、肺部给药、眼部给药、皮肤黏膜给药以及靶向给药等）、可显著提高药物溶解度和溶出速率、易于生产扩大化等特点。由于其独特的优势，纳米药物晶体的研究已逐渐成为国际上提高难溶性药物，尤其是生物药剂学体系（BCS）Ⅱ类（低溶解度、高渗透性）药物的溶解度及溶出度、改善药物吸收、提高生物利用度的热点及前沿性课题。
纳米药物晶体溶出速率和饱和溶解度增加的机理
溶出速率和溶解度増加是纳米药物晶体的两个重要特征，也是改善药物吸收，提高生物利用度的根本原因Ｐ１１，其溶出速率和饱和溶解度增加的机理如下：
溶出速率的增加药物粒子的粒径减小，粒子表面积将随之增大。研究显示，粒子粒径从 100um 减小至 10um，表面积增加了 10 倍；从 10um 减小至 100um，表面积增加了 1000 倍，如图。
饱和溶解度的增大在溶剂和温度不变的情况下，药物的饱和溶解度通常看作是常数，但这只适用于药物粒径在微米级以上的情况。当药物粒径小于 1000ｎｍ时，随着粒径的减小，药物的饱和溶解度将增大，正如 Freundlich-Ostwald 方程所述：
另外，根据 Kelvin 公式，液滴粒径减小，表面曲率増加，饱和蒸汽压增大；同样情况也适用于固相（纳米晶）分散于液相（分散介质），随着粒径的减小，药物的溶解压力增加，饱和溶解度随之増大。
纳米药物晶体的制备方法
目前，纳米药物晶体制各方法主要可Ｗ归纳为两类：「Bottom-up」（从小到大）技术和「Top-down」（从大到小）技术。前者是通过溶液中的分子结合，形成细小的纳米粒子沉淀或结晶而析出的方法，主要包括沉淀法、乳化法等。后者是将大的药物颗粒分散成小颗粒的方法，主要包括介质研磨法、高压均质法等。
实验
实验使用 ATS-AH-NH-2000 均质机对 API 原药进行高压均质，配用 CP-20 特质均质阀组。
高压均质机由两部分组成，高压柱塞泵和均质泵头（带冷却模块）。
- 混悬液配置：API, 稳定剂，水
- 均质前预分散：超声分散 10 min
- 均质：均质机开机前，检测是否存在泄漏，调试设备，冷水机预冷，先用清水冲洗管路，测试。
测试最终结果，并通过对起始粒径，晶癖进行对比。实验最终可以得到粒径为纳米级混悬液。
结果&讨论
纳米药型晶体药物的研发对制药业带来了更大的可能性，针对一些复杂药剂的也带来了更大的研究方向，但要将这技术完善还是一个很大的挑战，而制备稳定的纳米药物是前提条件。
使用高压均质机是一种相对比较简单的方法，并可方便进行规模放大，在本实验中处理的 API 混悬液，通过高压均质得到稳定纳米级的混悬液。
影响纳米药物晶体性质的主要工艺参数
- 均质压力
- 均质的循环次数；
- 温度
- 其它参数，如药物浓度、稳定剂的种类及用量。